抗衰老药物的出现不是梦
2015-08-10
一个由博士和科学家们组成的研究团队向美国食品药品管理局(FDA)提出建议,希望相关监管机构考虑批准将抗衰老药物列为一种新的药物类别。这意味着,将衰老看作一种疾病,而非自然过程,还有可能开启政府资助抗衰老药物试验的大门。

对于某些人来说,这种药物也许就不可能存在。然而,从生理学上看,它的存在是有依据的。事实上,还有一些待选药物,如:二甲双胍,一种治疗糖尿病的药物,在其他适应症中也已经得到安全的应用。很多科学家相信,研究出一种抗衰老药物的问题在于“何时”,而不在于“能否”。

然而,这种希望能停止衰老,或者甚至是逆转错综复杂的人体生物钟的想法简直就是痴人说梦。我们需要对衰老过程有个更深入的了解。而且,尽管有些药物已表现出能够对抗衰老的特性,但我们目前还不确定这类药物是否能发挥实际效果,更别提它的疗效了。

当我们衰老时,身体究竟发生怎样的变化?

衰老过程充满了神秘。黑发变灰白,皱纹慢慢爬上脸庞,这些变化是显而易见的,然而,我们对身体内部发生的变化却不甚了解。根据主导理论,衰老是一个体内细胞损伤的累积过程。

细胞不断接收来自身体和环境中的信号,而这些信号能够加速衰老过程。如:氧化损伤和炎症反应。这些过程是相互依存的,仿佛一个复杂的迷宫,令研究人员困惑不已。

与其说科学家们正在寻找单独靶向疗法来预防和治疗心脏病、中风和癌症以延长患者寿命,不如说他们正在寻找一种"主控开关"以调控参与衰老过程的不同的或者是重叠的信号通路。

衰老是引发某些疾病的最大因素,抗衰老药物能控制衰老过程,从理论上讲,这不仅能减缓或者是停止衰老过程,还能延缓许多与衰老相关的疾病的发生。这也就是科学家们投入研制药物的必要之处。

三十多年前,在拉帕努伊岛(Rapa Nui)的土壤样本中发现了一种叫雷帕霉素的免疫抑制剂,目前它可能是抗衰老药物中的佼佼者。这是由食品药品管理局批准的一种免疫抑制剂,用于肾移植过程中降低排斥作用。由于它能抑制细胞的生长,因此也被用于某些癌症治疗。

在2009年,研究者们对这种药物的药效进行了另一方面的观察研究:给小鼠(年龄相当于人类60岁)喂食雷帕霉素,结果证明这种成分能延长小鼠的寿命——雌鼠的寿命被延长了38%;而雄鼠则延长了28%。在酵母、蠕虫和果蝇的实验中,我们得到了相同的结果。

雷帕霉素延长生物体寿命的能力源于它们能阻断细胞的mTOR信号通路——这一名称来自于“哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin)”。mTOR控制着多种能够影响细胞生长和增值的过程。这也正是研究者们期望找到的主开关之一,这是所有细胞中能够调控衰老速率和患上诸如心脏病、肿瘤和阿尔茨海默病等疾病风险的通路。

mTOR能从激素和营养中获取相关信号。当食物充足时,mTOR给细胞传递信号让其吸收营养并生长。然而,在细胞生长以及进行食物代谢的过程中,会产生副产物,从而增加细胞生长压力,使细胞衰老。

控制卡路里的摄入,mTOR发出信号使细胞停止生长,减缓衰老。雷帕霉素作为一种抗衰老药物之所以能吸引人们的注意力就是因为它能阻断mTOR信号通路但不需要抑制卡路里的摄入。


葡萄、坚果和白藜芦醇

研发一种能模拟卡路里限制摄入情况的药物将成为抗衰老药物研究的焦点。否则,针对抗衰老领域的研究将无法进行。

在大部分的实验方法中,限制卡路里摄入的饮食习惯能降低30%-40%卡路里消耗,但还是能够满足所有正常营养需求。

20世纪30年代康奈尔大学(Cornell University)的营养师Clive McCay发现了延长寿命的方法,偶然发现经过限制饮食卡路里的小鼠比它们的小伙伴寿命更长。此后,限制卡路里的方法被证实在酵母、蠕虫、果蝇、特定品系小鼠以及一些非人类的灵长类动物中均有延长寿命的功效。

我们对通过卡路里摄入限制来延长寿命的机制仍不了解,但这有可能与降低细胞压力有关,这一压力主要来自食物分解产生的有害副产物——自由基。

阻断mTOR途径是雷帕霉素模拟卡路里摄入限制的方法之一。澳大利亚研究人员,目前在哈佛大学中任职的David Sinclair已经研究出了另外一条通路:一组被称为sirtuins的抗衰老酶。与mTOR相同,这组基因中的一个SIRT1,有可能是一个统一的信号通路,或者是关键的调控因子,与延长寿命和防止一系列衰老疾病有关。

SIRT1是控制卡路里摄入限制的因子。在2003年,Sinclair与他的同事对白藜芦醇进行了研究,这是一种存在于葡萄、红酒和某些坚果中的天然化合物,能激活SIRT1基因,并能让酵母的寿命延长70%。

随后,给实验小鼠喂养高脂肪食品,食用含有白藜芦醇的小鼠比不食用白藜芦醇的小鼠寿命更长。然而,对于正常饮食喂养的小鼠来说,白藜芦醇没有表现出明显的延长寿命的效果。这一发现以及其他研究结果是对白藜芦醇在抗衰老方面的质疑。

尽管白藜芦醇的抗衰老功效仍有待发掘,但其功效已经在实验室和动物实验中被证实。目前有超过4000项针对白藜芦醇的研究,但在人体上进行尝试的寥寥无几。所以,对于白藜芦醇是否真的有能力对抗衰老和预防与衰老相关的疾病下结论还为时过早。

关于白藜芦醇的研究仍在继续,目前有超过一百种其他药物能激活sirtuin基因,其中,评估结果排前三的药物将在人体进行试验。

基因工程与寿命延长

寻找能够控制长寿主控基因的药物是延长寿命的途径之一。研究者们正在寻找其他方法来操控基因。

端粒是染色体末端的DNA蛋白质复合体,其结构有点像“帽子”。在每次细胞分裂时都会缩短,它们也是潜在的靶点。当端粒逐渐变短,细胞将不再分裂,这意味着细胞将走向死亡。达纳-法伯研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的Ronald Depinho和他的研究小组在研究如何操控端粒酶。

其他的研究人员正在寻找一种能加强端粒酶的药物,尤其是将其作为一种潜在的治疗药物,用来治疗由失调引起的早衰。但是这种方法有一个弊端:加长端粒有可能使细胞无限分裂,最后变成肿瘤细胞。

另一个与延长寿命相关的是Klotho基因(Klotho基因是一种和人类衰老密切相关的基因,主要在肾脏和脑脉络膜表达,其分泌性蛋白是一种与衰老有关的激素,为此推测该基因可能对衰老相关性疾病,如老年高血压、冠心病、骨质疏松等的发生发展有调节作用。译审注)。研究人员发现,去除Klotho基因的小鼠衰老更快,而且更容易患与衰老相关的疾病。至于调控Klotho是否能真的延长人类的寿命,现在要做出结论为时过早。

实验小鼠与人类

这些药物都是令人惊叹而且具有开创意义的,这不仅体现在人类社会中。与实验动物相比,mTOR、sirtuins、端粒酶和Klotho基因在人类衰老中所扮演的角色会更加复杂和微妙。从小鼠实验到人体实验的飞跃、创建具有活力,健康和独立的百岁老人的未来社区仍然需要克服很多障碍。

雷帕霉素延长生命的功效在无脊椎动物和小鼠中的实验结果是令人振奋的,但在人体中是否也具有同样的功效仍需要继续观察与验证。雷帕霉素也有副作用,如使胆固醇和血糖上升。

2012年的一项小鼠实验中,关于雷帕霉素延长生命的功效的研究结果表明,用药会增加白内障和睾丸退化风险,这是抗衰老药物的一个比较明显的缺陷。另一个悬而未决的问题是雷帕霉素是否会抑制健康人的免疫系统,如果是的话,这有可能会在减缓衰老的同时使人们受到其他无害细菌和病毒的感染与入侵。

尽管,卡路里摄入限制的方法已被人们广泛接受,但科学家们仍然不确定,对于人类营养摄入而言,这种长期的卡路里摄入限制是否是安全有效的。虽然,实验室动物模型给出的实验结果令人振奋,但卡路里摄入限制似乎对实验室以外的老鼠并不起作用。在非人类的灵长类动物以及人类身上进行的实验已经开始,但想要得到确切结果仍需等待数年。

寻找首个抗衰老药物和人们永葆青春的梦想仍在继续,这很容易让人们忽视了我们在延缓衰老和预防衰老相关的疾病上已经取得的进展,如需要一个合理健康的饮食习惯,包含水果、蔬菜和全谷物,不仅如此还需要进行有规律的体育锻炼。我保证,这些方法只会有益无害。
    来源: LiMeng 责编: 李萌

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